Em 1580, Susana Dias, neta do cacique Tibiriçá, juntamente com seu filho,Capitão André Fernandes, funda uma fazenda à beira do rio Anhembi (atual rio Tietê), a oeste de São Paulo, próximo a cachoeira denominada pelos indígenas de "Parnaíba" (lugar de muitas ilhas).
Devido a sua posição estratégica no vale do rio Tietê, torna-se ponto de partida das bandeiras que seguiam rumo ao Oeste Paulista e ao Mato Grosso e em1625 o povoado é elevado à condição de vila, com a correspondente criação domunicípio.
No século XVIII, a vila entra em decadência devido ao fim das bandeiras. O isolamento geográfico da vila provocado pelas quedas de água do rio Tietê e pelo relevo acidentado de seu território fazem que a vila não figure nas rotas de comércio e colonização que ligam São Paulo às nascentes cidades de Jundiaí, Sorocaba e Itu.
Em 1901, a Usina Hidrelétrica Edgard de Sousa é inaugurada no Rio Tietê mas não é suficiente para revitalizar a cidade, que perde grande parte dos seus territórios para seus antigos distritos de Cajamar, Pirapora do Bom Jesus e Barueri ao longo do século XX.
A partir da década de 1980 o município volta a ganhar dinamismo econômico com a melhoria das ligações rodoviárias com o restante da Grande São Paulo e com o impulso provocado pela implantação de diversos condomínios residenciais, notadamente Alphaville.
A economia de Santana de Parnaíba é ligada ao setor de serviços e comércio, notadamente na região de Alphaville.
O desenvolvimento industrial da cidade não aconteceu de forma tão marcante quanto na vizinha Barueri, mas há indústrias em atividade, em especial no bairro de Fazendinha.
O turismo vem se desenvolvendo na cidade, auxiliado pelo conjunto colonial do centro histórico.
